基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠胆肠胃以次（Incretin）是一类在食常为微量元素常为质诱发下，由肾脏内增生细胞会人工合成增生的激以次，可通过胆进β细胞会的肠胃岛以次增生、诱发α细胞会不适当的肠胃升麦芽糖以次增生、短时间胃排空及诱发食欲等多个途径参与机体皮质醇稳态调节。

在过去的十年里，基于肠胆肠胃以次的病人小儿常为，以外肠胃高皮质醇以次样抑抗生素 1（GLP-1）抗原低剂量和二抑抗生素基抑抗生素酶（DPP-4）类似常为，加强了对 2 型号乳癌的整体管理。现今的病人选项以外长效 GLP-1 抗原低剂量、GLP-1 嘌呤和为基础肠胃岛以次以固定%组合的建构抗生素以及静脉植入的可长期以来透析 GLP-1 抗原低剂量的微型号渗透气化。

非常全面，本品或吸入 GLP-1 嘌呤有也许沦为现实。此外，本品胆 GLP-1 增生剂如通过 G 抗原催化作用抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 抗原催化作用胆汁酸介导抗原（TGR5）现今仍在分析阶段。

GLP-1 与其它胃肠激以次如 YY 抑抗生素、肠胃高皮质醇以次、胃泌以次、相关联胆肠胃岛以次（GIP）、肠胆肠胃酶抑抗生素、肠胃泌以次，血管活性肠抑抗生素（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶介导抑抗生素（PACAP）的建构也许提高 GLP-1 提高皮质醇和身高的不稳定性。基于肠胆肠胃以次病人在其它课题的应用课题也受到非常多的注意，如 1 型号乳癌、麦芽糖代谢异常、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经系统的有病变等全面性。

因此，在非常全面几年基于肠胆肠胃以次的病人也许不一定局限于 2 型号乳癌。这文中是 Diabetologia Magazine「非常全面 50 年」户外活动评论新作之前的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine开办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆肠胃以次病人的「确和名扬四海」

基于肠胆肠胃以次病人的持续发展是降麦芽糖新小儿常为为基础分析非常成功且兼具代表性的例子。在人体分析之前断定，本品和静脉服用后肠胃岛以次增生的提高量不同，随后断定这一现象的理由是肠胆肠胃以次 GIP 和 GLP-1 的关键作用。分析者人工合成和人工合成了这些抑抗生素激以次并通过静脉服用至 2 型号乳癌高血压，由此断定了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 类似常为被表明为大大提高介导 GLP-1 的理论上途径。

今天，有不同类型号的 DPP-4 类似常为可以应用于，尽管其结构和小儿代动力学稍稍歧异，但这些化合常为的小儿效学适应性和药理学大体上近似于。各种 GLP-1 嘌呤已换用不同的延至模式（如交换、脂肪酸侧链、共价催化作用细胞会器以及人工合成基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要操纵餐后皮质醇）和长效（24 足足不具备活性、主要操纵才行皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种抗生素。不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 类似常为的适应性使得基于肠胆肠胃岛以次的病人非常为个性化。

基于肠胆肠胃以次病人的大环境：现今必需看到的

GLP-1 抗原低剂量课题某种程度的持续发展主要集之前在长效抗生素（即每周或非常一段时间服用一次）和非常加便捷的给小儿系统及服用纸电子设备。现今，各种一周一次 GLP-1 抗原低剂量从仍未被市场销售或正处于药理学检验阶段。鉴于其病人小窗窄小，定义为降麦芽糖效果和胃肾脏副关键作用彼此之间的平衡，相对来说来说原有的化合常为，非常全面的长效 GLP-1 抗原低剂量大幅度大大提高治果而副关键作用减少也许不太也许。

其它以外静脉植入的微型号渗透气化，必需连续 6 个月或非常一段时间释放比德那抑抗生素。另外，有些第三世界有 GLP-1 嘌呤和为基础肠胃岛以次以固定%建构的组合剂。这种建构抗生素与个别化合常为相对来说来说优势在于整体上能非常好地操纵麦芽糖化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 抗原低剂量单小儿病人恶心副关键作用不止现率非常低。

与开发设计长效化合常为/抗生素的近期相对来说应，全面深入探讨其病人实用价值甚至短效 GLP-1 嘌呤对于操纵餐后皮质醇也将沦为热点。非常全面化合常为的半衰期较短效抗生素非常短仅 1 ~2 h，这些化合常为也许作为长效 GLP-1 抗原低剂量或嘌呤对为基础肠胃岛以次病人的补足。短效 GLP-1 嘌呤的一个在技术上是恶心和咳嗽的不止现率非常高。现今，一周一次的本品 DPP-4 类似常为也即将分析之前。

基于肠胆肠胃以次病人的大环境：现今还仍未看到的

给小儿的新途径

静脉服用 GLP-1 必需只不过使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 嘌呤兼具强于的降皮质醇不稳定性，但皮射仍没法使许多高血压皮质醇恢复正常。经过DPP-4 类似常为病人，HbA1c

其它给小儿方法以外：吸入抗生素，但肺之前 GLP-1 的局部增殖不稳定性也许限制这种方法；鼻腔或尿道给小儿，过去从仍未稍稍深入探讨，但不太也许在药理学实践之前应用课题；GLP-1 直接重回人体循环系统（如腹膜或静脉服用）的给小儿途径在非常全面也许需要全面深入探讨。

弱化介导 GLP-1 增生是非常全面值得深入探讨的战略。现今针对肾脏 L 细胞会 G 抗原催化作用抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略假定必需操纵皮质醇，但操纵皮质醇理论上的化合常为安全性差。其它选项以外微量元素预负荷，主要是抗原质成分。事实上，肥胖症治疗介导 GLP-1 ppm提高了约 5 – 10 倍，这强烈支持者诱发介导 GLP-1 增生的核心思想，但是现今还仍未断定令人满意的诱发 L 细胞会增生 GLP-1 的方法。

可以想象，在非常全面 50 年，基因病人也许远超一个较广的药理学应用课题程度。通过基因病人技术，肠胃高皮质醇以次原通过基因病人技术（如借助于腺病毒）转到到其它类型号的细胞会也许会造成介导 GLP-1 增生增多。

GIP 抗原低剂量和阿司匹林

由于其必需弱化餐后诱发肠胃岛以次增生的表征关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖小儿常为。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌高血压之前胆肠胃岛以次增生关键作用不一定相对来说来说，甚至有报导 GIP 必需提高肠胃高皮质醇以次程度。在高皮质醇动常为三维号之前，化学修饰的 GIP 嘌呤兼具一定的降皮质醇不稳定性，但并并仍未在 2 型号乳癌高血压之前透过测试。

同时，在啮齿类动常为三维号之前，GIP 阿司匹林必需加强肠胃岛特质解救肥大持续发展，但同样地，这类化常为也尚仍未在乳癌或肥大高血压之前透过测试。鉴于 GIP 在胆进肠胃岛以次增生和脂肪沉积全面性依赖于其余部分相反的不稳定性，我们没法无疑 GIP 抗原低剂量或阿司匹林能发挥病人关键作用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑抗生素类激以次也有降麦芽糖关键作用。在动常为三维号之前，介导肠胃高皮质醇以次抗原必需加强肥大和肠胃岛以次抵抗。虽然 GIP 和肠胃高皮质醇以次在 2 型号乳癌和肥大高血压之前的药理学病人之前也许并并仍未展示不止不止足以的证据，但在不久的短期内这些激以次与 GLP-1 联用也许沦为一种在此之后病人战略。通过归因于建构抑抗生素，各种抗原可以复合常为介导或阻碍。如胃泌酸调节以次不仅能介导 GLP-1 也能介导肠胃高皮质醇以次抗原。建构抑抗生素的人工合成使小儿常为对不同抗原的亲和力最优化。

三重低剂量可关键作用以 GLP-1、GIP 和肠胃高皮质醇以次抗原。假定来说，联合抑抗生素的关键作用应该极佳，然而，由于生殖激以次关键作用的举例来说以及每种抑抗生素副关键作用的瞬时，优化建构抑抗生素结构使身高和皮质醇操纵远超最佳效果仍兼具一定的同样。另外的一个同样是药理学前分析向药理学分析的过渡，由于依赖于群落的歧异，在人体之前需要优化与不同抗原亲和力彼此之间的平衡以远超最佳效果。

来自肾脏的其它小儿常为病人内源性

尽管 GIP 和 GLP-1 已被表明为重要的兼具肠胆肠胃以次关键作用的激以次，其它肾脏缺少的常为质也参与了麦芽糖和能量稳态调节，从而沦为非常全面的病人内源性。如缺少于 L 细胞会的激以次抑抗生素 YY（PYY）兼具强于的诱发食欲的不稳定性，也许为病人肥大和 2 型号乳癌提供另外的途径。相反，由胃ε细胞会增生的血清以次，必需胆进食人。

因此，拮抗血清以次的关键作用也许沦为提高身高的理论上战略。其他胃肠激以次，如胃泌以次、肠胃泌以次、膀胱外周以次、血管活性肠抑抗生素以及垂体腺苷酸环化酶介导抑抗生素在表征ppm下可以诱发肠胃岛以次增生。因此，假定这些激以次可以用以 2 型号乳癌的病人。

某种程度有分析断定，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm提高和皮质醇加强有关，也许是通过介导肾脏内增生 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些抗原也也许沦为通过提高 GLP-1 的增生远超病人目的的潜在内源性。仍要，非常多的证据断定肾脏酵母的改变必需影响肠胃岛特质和代谢。因此，调节肾脏细菌的组成也也许沦为非常全面 2 型号乳癌的病人战略。

从肥胖症治疗病人充分之前断定的小儿常为病人战略

有大量 2 型号乳癌高血压通过治疗使乳癌缓解，因此，有医生提不止批评治疗可以作为 2 型号乳癌高血压甚至一些单纯肥大高血压的有利的病人战略。但难以实现介入病人围治疗期的平均寿命后果、释放不止不良及其它肝硬化，我们不可否认在非常全面 50 年肥胖症治疗将继续持续发展沦为一种较广应用课题病人大方法。然而，现今的肥胖症治疗必需指导工作之前的分析，即克隆术后体内的的激以次变化具体情况的小儿常为病人战略。

到现今为止，分析之前长期以来在于肠胆肠胃以次 GIP 和 GLP-1。深入探讨肥胖症治疗乳癌缓解的机制也许有助于断定其它潜在的保守病人战略的因以次。这些机制以外胃肠激以次增生的改变、胃肾脏释放不止和胆汁酸增生以及肾脏酵母的变化。此外，肾脏增生的趋化因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，也许介导肥胖症治疗皮质醇的加强。应用于小儿理学方法见到治疗造成其它因子的变化也许会全面尽力加强皮质醇和身高。

基于肠胆肠胃以次病人的安全关键问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抗原低剂量）的长期以来安全性，牵涉到肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、膀胱炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项测试之前）的潜在后果有数美联社。然而，在这全面性数据仍要仍标示不止不止良好的后果收益比。

基于肠胆肠胃以次病人的非常全面全身性

现今，基于肠胆肠胃以次的病人主要局限于 2 型号乳癌，但各种分析从仍未标示不止不止这些小儿常为在其它全身性全面性有非常为宽阔的大环境。基于肠胆肠胃以次病人非常全面的一个具体全身性为麦芽糖耐量受到破坏（IGT）或才行皮质醇受到破坏（IFG）。有数美联社对于肥大和麦芽糖代谢受到破坏的人群，GLP-1 抗原低剂量必需预防乳癌的牵涉到，病人时间最少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验若有 DPP-4 类似常为对麦芽糖代谢紊乱的生殖有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并并仍未公认为真正的癌症，因而也并仍未如前所述的小儿常为病人指征，这也是这类人群小儿常为病人的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义稍稍理性，这种较绝对的分类法方法在非常全面需要反思。

妊娠期乳癌病史的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 型号乳癌的高危人群以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠胆肠胃以次病人之前受益。

现今，肥大的牵涉到和流行从仍未远超了病毒性的程度。GLP-1 抗原低剂量某种程度在其余部分第三世界被批准用以病人肥大，之前也有非常多这全面性的应用课题。GLP-1 抗原低剂量原有的剂量和药物号能否提高身高将表明其为肥大的高龄病人方法。这种病人的潜在效用（长期以来身高提高、解救乳癌和乳癌肝硬化以外心肌梗死事件）需在大型号药理学测试之前全面表明。但癌症早期的人群展示不止不止的效用也许不一定在晚期组织损伤从仍未持续发展到随之而来时不止现。

某种程度的一些分析断定，可以作为 1 型号乳癌高血压肠胃岛以次病人的辅助病人加强高血压皮质醇操纵。这种联合病人在非常全面 50 年否必需继续应用于还将一般来说在其它全面性否稍稍改进，如免疫病人或级联肠胃岛以次给小儿系统。

基于肠胆肠胃以次病人的各种心肌梗死结局的分析现今即将透过。如果这些分析结果标示不止有心肌梗死全面性的受益，即使皮质醇并仍未相对来说来说歧异，基于肠胆肠胃以次的小儿常为也许在败血症病人之前应用课题较广。然而，到现今为止已完成的心肌梗死结局检验仍未标示不止不止 DPP-4 类似常为有相对来说来说的瓣膜保护关键作用，其余部分理由也许是分析内部设计、病人选项和检验时期内的或许。长期以来病人或 GLP-1 嘌呤否也展示不止如此现今还尚不明确。

仍要，神经系统的有病变非常全面也许沦为基于肠胆肠胃以次病人的一个全身性。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经系统的有癌症的动常为三维号之前组织学和功能得到加强。某种程度，也有美联社帕金森病高血压的记忆和运动障碍也稍稍加强，从而若有基于肠胆肠胃以次疗法在这一课题的病人实用价值。

如何全面大大提高肠胆肠胃以次课题短期内的分析？

自 GLP-1 首次表明为肠胃岛以次胆泌剂已过去 30 年。许多表征学的接触和病人方法来自于一些为基础分析。然而，有关 GLP-1 较广的生常为学不稳定性之前许多新关键问题将在非常全面得到探究。非常全面 50 年，我们决心看到非常多基于 GLP-1 及具体抑抗生素适应性的病人方法，随着全身性的区域扩大而取而代之仅限于降麦芽糖病人，根据高血压的需要选项最佳的病人方法。过去从仍未不止现了许多令人惊叹的结果，非常全面一些不止乎意料的断定也许非常加胆进该课题的全面持续发展。

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编辑： 杨茜